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No início da nova década o Palestra conquista, em 1921, a Taça Competência. Em 1922, o clube obtém a sua primeira conquista internacional, vencendo a Seleção do Paraguai, então vice-campeã sul-americana, por 4 a 1, e fica de posse da "Taça Guarani".
Em 1925, o clube realiza pela primeira vez na história dos grandes clubes brasileiros, uma excursão pela América do Sul, jogando na Argentina e no Uruguai.
Em 1926, o Palestra conquista o seu segundo título de campeão paulista. De maneira invicta, (9 partidas, 9 vitórias e 33 gols). Heitor Marcelino, que até hoje é o maior artilheiro da história do clube, foi o grande goleador deste certame, marcando 18 gols, com uma média de 2 gols por jogo.
Neste mesmo na,o a APEA realizou o Campeonato Paulista Extra, também vencido pelo Palestra Itália. Na decisão do título, o clube vence o Syrio por 1X0.
Ainda em 1926, o Palestra Itália conquista a Taça Interestadual de Campeões SP-RJ, superando o campeão carioca, São Cristóvão, por 3 a 0.
No ano seguinte, 1927, o Palestra conquista pela segunda vez a Taça Competência e conquista também o seu terceiro título de campeão paulista da história. Em 1928, vence pela terceira vez a
Taça Competência.
Em 1929, o Palestra Itália conquista a Taça Ronai Istivan, ao vencer o Ferencvaros da Hungria, por 5 a 2.
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